Bolile oculare sunt o problemă socială în creștere, exacerbată de îmbătrânirea populației noastre, de factorii de mediu și de o epidemie globală de diabet. Lipsa unor tratamente eficiente pentru o multitudine de boli este o problemă agravantă. Industria și mediul academic sunt, desigur, ambele dornice să avanseze cu descoperirea și dezvoltarea medicamentelor oculare în aceste zone terapeutice, dar avem la dispoziție instrumentele potrivite?
La dezvoltarea sau administrarea oricărui tratament terapeutic, trebuie să înțelegem modul în care medicamentul va fi afectat de organism – farmacocinetica. Farmacocinetica include absorbția, distribuția și eliminarea medicamentelor. Acestea din urmă pot fi prin metabolism (prin schimbarea medicamentului) sau excreție din organism. Din păcate, metabolismul medicamentelor oculare este adesea presupus din datele despre ceea ce se întâmplă în organele îndepărtate de ochi.
Într-adevăr, informațiile despre enzimele care metabolizează medicamentele din ochi sunt rare și cred că noi perspective în acest domeniu ar aduce beneficii dezvoltării actuale și viitoare a terapiilor oculare. Și de aceea este o temă majoră de cercetare pentru echipa de la Universitatea din Finlanda de Est, Kuopio, Finlanda.
Metabolismul medicamentelor
De fapt, abordăm direct lipsa de informații despre metabolismul ocular al medicamentelor în publicația noastră recentă, unde prezentăm un studiu farmacocinetic ocular cuprinzător care investighează metabolismul și distribuția a patru medicamente în ochiul de iepure. Fiecare medicament – acetaminofen, brimonidină, cefuroximă axetil și sunitinib – a fost selectat deoarece interacționează și este descompus de enzime distincte (sulfotransferază, aldehidă oxidază, esteraze și, respectiv, CYP3A). Medicamentele au fost aplicate fie pe căi intracamerale, fie intravitroase, iar concentrațiile atât ale medicamentului injectat, cât și ale principalului metabolit al medicamentului au fost măsurate în șase țesuturi oculare diferite pentru a determina calea luată. Profilurile farmacocinetice ale medicamentelor și metaboliților au fost apoi obținute și analizate. Interesant este că au fost detectate niveluri extrem de scăzute de metaboliți pentru toți compușii, cu excepția substratului esterazei, ceea ce arată că medicamentele sunt în mare parte eliminate din ochi prin procese nemetabolice, dar prin acțiunea „excretoare” a fluxurilor oculare (adică metabolismul a jucat un rol minor în farmacocinetica lor oculară). În termeni simpli, studiul nostru arată că nu puteți prezice în mod fiabil metabolismul ocular din datele generate prin teste pentru metabolismul hepatic (datele care sunt produse în general în timpul dezvoltării medicamentului). Numai esterazele par să aibă un impact major asupra clearance-ului ocular al medicamentului.
Impactul Ocular
După cum sa menționat, principalul mecanism de eliminare a medicamentului ocular nu este legat de metabolism, ci de fluxul ocular (cât de bine poate pătrunde medicamentul în membranele oculare și poate fi curățat de umoarea apoasă și fluxurile de sânge ocular). De obicei, medicamentele intravitroase cu greutate moleculară mică, cum ar fi cele pe care le-am investigat, sunt eliminate rapid din ochi, astfel încât sistemele controlate de administrare a medicamentelor sunt esențiale pentru a-și prelungi acțiunea terapeutică în ochi (cum ar fi implantul Intravitros Ozurdex care conține dexametazonă). Pentru viitoarele sisteme de administrare a medicamentelor, ne putem aștepta ca farmacocinetica să nu fie controlată de metabolismul medicamentelor. Cu toate acestea, este de așteptat un nivel foarte scăzut de formare a metaboliților, iar toxicitatea oculară potențială a metabolitului trebuie evaluată în timpul proiectării și dezvoltării medicamentului, în special pentru aceste formulări cu acțiune îndelungată.
În clinici, antibioticele și medicamentele antivirale sunt injectate pentru a trata endoftalmita și respectiv infecțiile virale (cum ar fi infecțiile cu citomegalovirus), în timp ce injecțiile intracamerale de antibiotice pot fi administrate după operația de cataractă. Pe baza constatărilor noastre, metabolismul ocular nu va crește clearance-ul acestor medicamente, cu scăderea timpului de înjumătățire al medicamentului (din nou, substraturile esterazei sunt excepția).Această constatare este în concordanță cu cercetările noastre anterioare, unde am observat că hidrofilicitatea medicamentoasă (afinitatea chimică față de apă) este parametrul cheie pentru prelungirea duratei de rezidență oculară pentru medicamentele intravitroase. Medicamentele hidrofile pătrund mai puțin prin barierele hemato-oculare și, prin urmare, au redus trecerea în circulația sistemică a țesuturilor vascularizate. Cu alte cuvinte, medicamentele hidrofile intravitroase prezintă un clearance mai lent și un timp de înjumătățire mai lung în vitros.
Atunci când încercăm să selectăm un antibiotic din două cu potență egală, sugerăm medicilor să aleagă cel mai hidrofil pentru a prelungi efectul tratamentului și a reduce numărul de injecții pentru pacient. Sfat: hidrofilitatea este ușor de obținut din bazele de date web, cum ar fi drugbank.com, căutându-l pe cel cu cele mai mici valori logD7.4 sau logP.
Scufundări în date
Datele noastre farmacocinetice în șase țesuturi oculare diferite pentru patru compuși sunt bogate și informative, reprezentând patru comportamente medicamentoase clar diferite în ochi. Modelarea acestor concentrații de medicament în diferitele compartimente ar trebui să ofere o mai bună înțelegere a proceselor farmacocinetice intravitroase și intracamerale specifice pentru acești compuși și, în general, asupra distribuției medicamentului cu greutate moleculară mică și a relației sale cu proprietățile fizico-chimice.
Parametrii stabiliți în activitatea noastră ar putea fi utilizați și pentru simulări farmacocinetice pentru a ghida proiectarea de noi sisteme oftalmice de administrare a medicamentelor, informând despre relațiile dintre ratele de eliberare a medicamentelor și dozele de încărcare ale sistemelor pentru o anumită durată de acțiune terapeutică. De asemenea, s-ar putea alimenta în simulări pentru alte căi, cum ar fi administrarea topică, subconjunctivală, intravitroasă și intracamerală pentru a prezice concentrațiile de medicament în segmentul anterior și posterior al ochiului. Credem că modelarea ulterioară a acestor date va oferi mai multe informații despre farmacocinetica și distribuția acestor medicamente.
O altă cale interesantă de cercetare ar fi dezvoltarea de modele pe bază de iepure de neovascularizare coroidiană sau retiniană pentru a investiga efectul medicamentului asupra stării bolii în timp ce explorează farmacocinetica medicamentului.
Eva del Amo Plant is the Adjunct Professor at University of Eastern Finland, Kuopio, Finland.
Despre autor:Geoffrey Potjewyd
Articolul se gaseste aici: https://theophthalmologist.com/subspecialties/its-a-drugs-life
