O noua terapie care vizeaza mecanismele de stres oxidativ și pentru a trata degenerarea retinei.

O noua terapie care vizeaza mecanismele de stres oxidativ și pentru a trata degenerarea retinei.
Stresul este unul dintre principalii jucători în problemele moderne de sănătate. Cei interesați de mecanismele moleculare ale retinei știu, de asemenea, că stresul oxidativ contribuie major la moartea celulelor fotoreceptoare în majoritatea bolilor degenerative retiniene. Desigur, terapiile pentru combaterea leziunilor retiniene sunt importante pentru salvarea vederii, iar țintele ideale sunt bolile degenerative, cum ar fi retinita pigmentară (Rp). Genele care protejează împotriva stresului oxidativ sunt ținte utile pentru terapiile genetice, permițând potențial activarea mai multor căi antioxidante dintr-o singură lovitură.
Cercetatorii au constatat faptul ca creșterea nivelului de proteine OXR1 crește rezistența celulară la stresul oxidativ, indiferent de nivelurile de expresie OXR1 intracelulare. Mai important, s-a arătat prin electro-retinografie că injecțiile SUBRETINALE OXR1 pot întârzia degenerarea retinei și pierderea fotoreceptorului de două ori mai mult decât cele injectate cu soluție salină. Examinarea histologică a retinei a indicat faptul că fotoreceptorii sub forma de bastonase sau conuri erau încă prezenți în regiunile transduse, dar în esență absenți în altă parte.
De ce să examinăm OXR1? Două studii privind degenerarea retinei au arătat că nivelurile de OXR1 au scăzut cu puțin timp înainte de debutul degenerării (2, 3), crescând posibilitatea ca declinul să fie legat de debutul degenerării. Am decis că, dacă această ipoteză este corectă, creșterea nivelului de OXR1 ar trebui să prevină sau să întârzie neurodegenerarea. Cealaltă caracteristică care face OXR1 un candidat interesant pentru terapia genică este că, chiar și în celulele care nu sunt afectate în expresia OXR1, creșterea nivelului OXR1 pare a fi benefică.
În experimentele efectuate inițial, am testat consecințele supra-exprimării OXR1 într-o linie celulară asemănătoare fotoreceptorului care nu este afectată în expresia OXR1. S-au făcut linii celulare stabile care au încorporat o copie suplimentară a OXR1 exprimată de la un promotor puternic. Aceste celule conțin de aproximativ șapte ori cantitatea normală de OXR1. Acest lucru a crescut rezistența lor la rezistența la stres oxidativ indusă de peroxid, astfel încât a fost nevoie de două ori concentrația de peroxid pentru a ucide 50% din celule, după cum este necesar pentru a ucide 50% din celulele de control vectorial. Aceste celule aveau, de asemenea, niveluri mai scăzute de peroxid intracelular și specii reactive de oxigen decât tipul sălbatic și conțineau caspază mai puțin scindată la toate concentrațiile de peroxid, indicând niveluri mai scăzute de apoptoză. Combinarea acestor rezultate arată că creșterea nivelului de proteine OXR1 poate crește rezistența la stres oxidativ nu numai atunci când expresia OXR1 este afectată, ci și atunci când expresia sa este normală. Acest lucru a sugerat că creșterea nivelurilor de OXR1 poate fi benefică pentru celule, indiferent de statutul lor OXR1 endogen.
Stresul oxidativ contribuie, de asemenea, la moartea celulelor neuronale în cazul multor boli neurodegenerative, iar studiile de degenerare retiniană care au fost realizate sunt în esență un test pentru aplicabilitatea generală a OXR1 la bolile neurodegenerative. Interesant, în ultimii doi ani, cercetările au arătat că nivelurile de OXR1 scad, de asemenea, cu puțin timp înainte de neurodegenerare în mai multe boli neurologice. La pacienții lipsiți de expresie OXR1 au fost, de asemenea, identificate urmatoarele anormalii: intarzieri severe în dezvoltare, defecte neurologice severe și, dezvoltă ataxie.